Złogi białkowe a choroby degeneracyjne
Wiele schorzeń degeneracyjnych jest spowodowanych przez odkładanie nierozpuszczalnych, amyloidowych agregatów białkowych. Znalezienie metod zapobiegania lub odwracania tego zjawiska należy do najważniejszych badań z zakresu biomedycyny i kierunków jej rozwoju.Rodzinna amyloidoza to rzadkie zaburzenie dziedziczne, charakteryzujące się formowaniem się patologicznych złogów transtyretyny (TTR) w różnych narządach. Znanych jest prawie 100 mutacji w genie TTR, które powodują amyloidozę. Dotknięte tą chorobą osoby wykazują wczesne i ciężkie upośledzenie autonomicznego układu nerwowego oraz pogorszenie wzroku.
TTR jest białkiem składającym się z czterech podjednostek (jest zatem tetramerem) i występującym w surowicy oraz płynie mózgowo-rdzeniowym. Pełni on funkcję nośnika tyroksyny, która jest hormonem tarczycy. Nieprawidłowe fałdowanie TTR prowadzi do formowania się nierozpuszczalnych fibryl.
Obecnie standardowe działanie w przypadku osób cierpiących na rodzinną amyloidozę TTR to przeszczep wątroby, przy czym pewne małe molekuły również powodowały stabilizację TTR. Członkowie finansowanego przez UE konsorcjum FIBRILLATION (The structure-based design of a blocker of formation of amyloid fibers of the segment AADTWE in the mutant D38A of the protein transthyretin, which causes familial amyloidosis) zaproponowali różne metody zatrzymania odkładania TTR poprzez ochronne wiązanie specyficznych niewystępujących w naturze peptydów do monomerów TTR.
Naukowcy przeanalizowali różne segmenty TTR i pokazali możliwość formowania przez nie blaszek amyloidowych. Kluczem do tego procesu okazała się szczególna część białka, tzw. nić beta F, która jest eksponowana w monomerycznej formie białka i może prowadzić do odkładania TTR.
Wykorzystując tę informację, członkowie konsorcjum stworzyli specyficzne względem TTR inhibitory, które przylegają do nici F oraz H, gdy TTR jest w formie monomeru. Inhibitory te skutecznie zapobiegały nieprawidłowemu fałdowaniu i agregacji TTR in vitro. Ponadto do sekwencji peptydowej włączono reszty N-metylowe, aby zwiększyć skuteczność.
Poprzednie badanie wykazało, że nienaturalne aminokwasy mogą zwiększać stabilność peptydów poprzez zmniejszenie degradacji proteolitycznej. Wyniki pokazały, że inhibitory peptydów wywierały synergistyczny wpływ, sugerujący, że mają różne miejsca wiązania, działające poprzez mechanizm nieobejmujący stabilizacji białek. W wyniku tego inhibitory te nie współzawodniczyły z dodawaniem naturalnego ligandu T4 i zwiększały termostabilność białek.
Następny etap będzie obejmował podawanie tych inhibitorów modelom zwierzęcym analizowanych chorób, aby zbadać potencjał tego podejścia w leczeniu. Wstępna strategia wytworzona w ramach projektu FIBRILLATION stanowi obiecującą alternatywę dla obecnie stosowanych metod leczniczych.
Źródło: www.cordis.europa.eu
TTR jest białkiem składającym się z czterech podjednostek (jest zatem tetramerem) i występującym w surowicy oraz płynie mózgowo-rdzeniowym. Pełni on funkcję nośnika tyroksyny, która jest hormonem tarczycy. Nieprawidłowe fałdowanie TTR prowadzi do formowania się nierozpuszczalnych fibryl.
Obecnie standardowe działanie w przypadku osób cierpiących na rodzinną amyloidozę TTR to przeszczep wątroby, przy czym pewne małe molekuły również powodowały stabilizację TTR. Członkowie finansowanego przez UE konsorcjum FIBRILLATION (The structure-based design of a blocker of formation of amyloid fibers of the segment AADTWE in the mutant D38A of the protein transthyretin, which causes familial amyloidosis) zaproponowali różne metody zatrzymania odkładania TTR poprzez ochronne wiązanie specyficznych niewystępujących w naturze peptydów do monomerów TTR.
Naukowcy przeanalizowali różne segmenty TTR i pokazali możliwość formowania przez nie blaszek amyloidowych. Kluczem do tego procesu okazała się szczególna część białka, tzw. nić beta F, która jest eksponowana w monomerycznej formie białka i może prowadzić do odkładania TTR.
Wykorzystując tę informację, członkowie konsorcjum stworzyli specyficzne względem TTR inhibitory, które przylegają do nici F oraz H, gdy TTR jest w formie monomeru. Inhibitory te skutecznie zapobiegały nieprawidłowemu fałdowaniu i agregacji TTR in vitro. Ponadto do sekwencji peptydowej włączono reszty N-metylowe, aby zwiększyć skuteczność.
Poprzednie badanie wykazało, że nienaturalne aminokwasy mogą zwiększać stabilność peptydów poprzez zmniejszenie degradacji proteolitycznej. Wyniki pokazały, że inhibitory peptydów wywierały synergistyczny wpływ, sugerujący, że mają różne miejsca wiązania, działające poprzez mechanizm nieobejmujący stabilizacji białek. W wyniku tego inhibitory te nie współzawodniczyły z dodawaniem naturalnego ligandu T4 i zwiększały termostabilność białek.
Następny etap będzie obejmował podawanie tych inhibitorów modelom zwierzęcym analizowanych chorób, aby zbadać potencjał tego podejścia w leczeniu. Wstępna strategia wytworzona w ramach projektu FIBRILLATION stanowi obiecującą alternatywę dla obecnie stosowanych metod leczniczych.
Źródło: www.cordis.europa.eu
Tagi: zlogi, bialka, amyloid, choroby degeneracyjne
wstecz Podziel się ze znajomymi
03-03-2023
Najdokładniejsze systemy satelitarnego transferu czasu
Nie zawsze zegar atomowy działa lepiej niż kwarcowy.
03-03-2023
Ponad połowa chorych z SARS-CoV2 cierpi na długi covid
Przez długi czas może mieć takie objawy jak zmęczenie.
03-03-2023
Uniwersytet Warszawski będzie kształcić kadry dla energetyki jądrowej
Przekazał Wydział Fizyki UW.
Recenzje