Rola gamma-sekretazy w chorobie Alzheimera
W ramach ambitnego projektu UE analizowano możliwy udział poszczególnych kompleksów enzymatycznych gamma-sekretazy w komórkach. Wyniki nakierowały dalsze badania ponownie na wewnątrzkomórkowe gromadzenie Abeta w patogenezie choroby Alzheimera.Gamma-sekretaza jest enzymem odgrywającym kluczową rolę w chorobie Alzheimera. Jest jednym z białek przecinających prekursorowe białko amyloidowe (APP) i uwalniających peptyd Abeta. Kontrolowanie przetwarzania proteolitycznego APP pozostaje główną strategią przyjmowaną w opracowywanych terapiach chorób neurodegeneracyjnych.
Mając już doświadczenie w badaniach nad jedną z podjednostek gamma-sekretazy, preseniliną (PSEN), uczestnicy projektu GSEC-AD (Subcellular localization of distinct γ-secretase complexes defines substrate specificity) rozpoczęli analizę rozmieszczenia poszczególnych kompleksów PSEN1 i PSEN2 w komórkach i jego wpływu na swoistość wobec substratu.
Badacze odkryli, że występowanie zawierających PSEN2 γ-sekretaz ogranicza się do późnych endosomów i lizosomów, natomiast kompleksy PSEN1 są szerzej rozprzestrzenione w komórce. Badanie nie tylko stanowi podstawę do celowania w różne substraty, lecz umożliwiło odkrycie, że kompleksy PSEN2 przyczyniają się do wewnątrzkomórkowej akumulacji peptydu Abeta bardziej niż PSEN1 oraz że wszystkie mutacje kompleksów PSEN2 radykalnie zwiększają proporcję toksycznych peptydów Abeta w komórkach.
Postępujące gromadzenie peptydu Abeta w komórkach stwierdzono u myszy i ludzi z chorobą Alzheimera na bardzo wczesnych, przedklinicznych etapach patogenezy. Sugeruje się, że jest ono istotnym czynnikiem powodującym zachorowanie.
Hamowanie aktywności γ-sekretazy nie stanowi potencjalnej metody leczenia choroby Alzheimera, ponieważ enzym ten uczestniczy w najważniejszych szlakach metabolicznych komórki, takich jak szlak sygnałowy Notch. Zaburzanie tych funkcji ma poważne działania niepożądane. Jednakże wyniki projektu sugerują, że można byłoby zamiast tego wyszukać inhibitory bardziej selektywnie hamujące PSEN2/γ-sekretazę, tym samym celować w toksyczną pulę wewnątrzkomórkowego Aβ baz zakłócania przetwarzania innych substratów.
Wyniki badania GSEC-AD pozwolą wyjaśnić zawiłości działania γ-sekretazy i jej roli w chorobie Alzheimera. Selektywne celowanie w enzym wyłącznie w kontekście choroby Alzheimera może stanowić metodę jej leczenia. Dalsze informacje można znaleźć na stronie internetowej laboratorium prowadzącego badania.
Źródło: www.cordis.europa.eu
Mając już doświadczenie w badaniach nad jedną z podjednostek gamma-sekretazy, preseniliną (PSEN), uczestnicy projektu GSEC-AD (Subcellular localization of distinct γ-secretase complexes defines substrate specificity) rozpoczęli analizę rozmieszczenia poszczególnych kompleksów PSEN1 i PSEN2 w komórkach i jego wpływu na swoistość wobec substratu.
Badacze odkryli, że występowanie zawierających PSEN2 γ-sekretaz ogranicza się do późnych endosomów i lizosomów, natomiast kompleksy PSEN1 są szerzej rozprzestrzenione w komórce. Badanie nie tylko stanowi podstawę do celowania w różne substraty, lecz umożliwiło odkrycie, że kompleksy PSEN2 przyczyniają się do wewnątrzkomórkowej akumulacji peptydu Abeta bardziej niż PSEN1 oraz że wszystkie mutacje kompleksów PSEN2 radykalnie zwiększają proporcję toksycznych peptydów Abeta w komórkach.
Postępujące gromadzenie peptydu Abeta w komórkach stwierdzono u myszy i ludzi z chorobą Alzheimera na bardzo wczesnych, przedklinicznych etapach patogenezy. Sugeruje się, że jest ono istotnym czynnikiem powodującym zachorowanie.
Hamowanie aktywności γ-sekretazy nie stanowi potencjalnej metody leczenia choroby Alzheimera, ponieważ enzym ten uczestniczy w najważniejszych szlakach metabolicznych komórki, takich jak szlak sygnałowy Notch. Zaburzanie tych funkcji ma poważne działania niepożądane. Jednakże wyniki projektu sugerują, że można byłoby zamiast tego wyszukać inhibitory bardziej selektywnie hamujące PSEN2/γ-sekretazę, tym samym celować w toksyczną pulę wewnątrzkomórkowego Aβ baz zakłócania przetwarzania innych substratów.
Wyniki badania GSEC-AD pozwolą wyjaśnić zawiłości działania γ-sekretazy i jej roli w chorobie Alzheimera. Selektywne celowanie w enzym wyłącznie w kontekście choroby Alzheimera może stanowić metodę jej leczenia. Dalsze informacje można znaleźć na stronie internetowej laboratorium prowadzącego badania.
Źródło: www.cordis.europa.eu
Tagi: Choroba Alzheimera, gamma-sekretaza, amyloidowe białko prekursorowe, peptyd Abeta, presenilina
wstecz Podziel się ze znajomymi
03-03-2023
Najdokładniejsze systemy satelitarnego transferu czasu
Nie zawsze zegar atomowy działa lepiej niż kwarcowy.
03-03-2023
Ponad połowa chorych z SARS-CoV2 cierpi na długi covid
Przez długi czas może mieć takie objawy jak zmęczenie.
03-03-2023
Uniwersytet Warszawski będzie kształcić kadry dla energetyki jądrowej
Przekazał Wydział Fizyki UW.
Recenzje