Nowa rola chromosomu w mitozie
Do czasu realizacji unijnego projektu uważano, że wpływ chromosomu na dokładną segregację podczas podziału komórek jest bierny. Obecne dowody wskazują, że chromosom odgrywa bardziej asertywną, aktywną rolę w mitozie.Aby podział komórek był dokładny, informacje genetyczne w DNA muszą być równomiernie segregowane do dwóch komórek potomnych. W tym celu chromatyna przyjmuje kompaktowe rozmiary, staje się elastyczna i odpowiednio sztywna. Ponadto chromatydy siostrzane od czasu replikacji pozostają ze sobą ściśle powiązane, aż do rozpoczęcia anafazy.
W ramach projektu CCC (Chromosome condensation and cohesion) zbadano sposób złożenia dynamicznych chromosomów mitotycznych i wpływ ich morfologii na różne aspekty mitozy. Zespół zastosował multidyscyplinarne podejście łączące gwałtowną inaktywację białek (ang. acute protein inactivation), obrazowanie 4D żywych komórek oraz podejścia biofizyczne/matematyczne w celu oceny roli kondensacji chromosomów i kohezji chromatyd siostrzanych w różnych aspektach wierności procesu mitozy.
Wykorzystując zarodki Drosophila, zespół zbadał rolę białek zwanych kondensynami w utrzymaniu struktury chromosomów. Opracowano system rozszczepienia proteazy TEV w celu inaktywacji systemów kondensyny I. Niespodziewanie obrazowanie żywych komórek wykazało, że inaktywacja kondensyny I spowodowała nadmierną kondensację ramion chromosomu, podczas gdy wcześniej rozdzielone chromatydy siostrzane ponownie splotły się i nie zostały poddane segregacji. Rezultatem była aneuploidia, nieprawidłowa liczba chromosomów.
We współpracy z laboratorium Sullivan Uniwersytetu Kalifornijskiego, naukowcy z CCC wykazali wpływ akumulacji heterochromatyny ektopowej, która zachodzi w związku ze wzrostem kohezji w pericentrycznym regionie heterochromatyny w obrębie ramion chromosomu. Oprócz określenia zmienionej ekspresji w sąsiadujących genach, badania wykazują, że błędy mitotyczne mogą odpowiadać za oddzielenie chromatyd podczas anafazy i znaczne rozciągnięcie chromosomów.
Z medycznego punktu widzenia wyniki te ilustrują, w jaki sposób przegrupowania chromosomów mogą mieć narastający wpływ na postęp mitozy i powodować dodatkowe błędy. Co istotne, może to prowadzić do rozwoju nowotworu.
Problemy z błędami strukturalnymi w chromosomach podczas mitozy powinny powodować zatrzymanie punktu kontrolnego wrzeciona podziałowego (spindle assembly checkpoint, SAC) w celu powstrzymania mitozy. Naukowcy współpracujący z wydziałem biochemii Uniwersytetu w Oksfordzie zaproponowali, że liczne pętle sprzężenia zwrotnego obejmujące kinazę 1 zależną od cykliny stopniowo zaburzają skuteczność korekcji błędów w SAC z powodu utraty kohezji.
Wiedza na temat „aktywnego chromosomu” i wpływu morfologii chromosomu na mitozę jest kluczowa dla zrozumienia wad mitotycznych i przyczyn aneuploidii. Wpływ ten obejmuje nie tylko zmianę liczby chromosomów, ale także zmianę długości regionów chromatyny często obserwowaną w komórkach nowotworowych.
W ramach projektu CCC (Chromosome condensation and cohesion) zbadano sposób złożenia dynamicznych chromosomów mitotycznych i wpływ ich morfologii na różne aspekty mitozy. Zespół zastosował multidyscyplinarne podejście łączące gwałtowną inaktywację białek (ang. acute protein inactivation), obrazowanie 4D żywych komórek oraz podejścia biofizyczne/matematyczne w celu oceny roli kondensacji chromosomów i kohezji chromatyd siostrzanych w różnych aspektach wierności procesu mitozy.
Wykorzystując zarodki Drosophila, zespół zbadał rolę białek zwanych kondensynami w utrzymaniu struktury chromosomów. Opracowano system rozszczepienia proteazy TEV w celu inaktywacji systemów kondensyny I. Niespodziewanie obrazowanie żywych komórek wykazało, że inaktywacja kondensyny I spowodowała nadmierną kondensację ramion chromosomu, podczas gdy wcześniej rozdzielone chromatydy siostrzane ponownie splotły się i nie zostały poddane segregacji. Rezultatem była aneuploidia, nieprawidłowa liczba chromosomów.
We współpracy z laboratorium Sullivan Uniwersytetu Kalifornijskiego, naukowcy z CCC wykazali wpływ akumulacji heterochromatyny ektopowej, która zachodzi w związku ze wzrostem kohezji w pericentrycznym regionie heterochromatyny w obrębie ramion chromosomu. Oprócz określenia zmienionej ekspresji w sąsiadujących genach, badania wykazują, że błędy mitotyczne mogą odpowiadać za oddzielenie chromatyd podczas anafazy i znaczne rozciągnięcie chromosomów.
Z medycznego punktu widzenia wyniki te ilustrują, w jaki sposób przegrupowania chromosomów mogą mieć narastający wpływ na postęp mitozy i powodować dodatkowe błędy. Co istotne, może to prowadzić do rozwoju nowotworu.
Problemy z błędami strukturalnymi w chromosomach podczas mitozy powinny powodować zatrzymanie punktu kontrolnego wrzeciona podziałowego (spindle assembly checkpoint, SAC) w celu powstrzymania mitozy. Naukowcy współpracujący z wydziałem biochemii Uniwersytetu w Oksfordzie zaproponowali, że liczne pętle sprzężenia zwrotnego obejmujące kinazę 1 zależną od cykliny stopniowo zaburzają skuteczność korekcji błędów w SAC z powodu utraty kohezji.
Wiedza na temat „aktywnego chromosomu” i wpływu morfologii chromosomu na mitozę jest kluczowa dla zrozumienia wad mitotycznych i przyczyn aneuploidii. Wpływ ten obejmuje nie tylko zmianę liczby chromosomów, ale także zmianę długości regionów chromatyny często obserwowaną w komórkach nowotworowych.
Źródło: www.cordis.europa.eu
03-03-2023
Najdokładniejsze systemy satelitarnego transferu czasu
Nie zawsze zegar atomowy działa lepiej niż kwarcowy.
03-03-2023
Ponad połowa chorych z SARS-CoV2 cierpi na długi covid
Przez długi czas może mieć takie objawy jak zmęczenie.
03-03-2023
Uniwersytet Warszawski będzie kształcić kadry dla energetyki jądrowej
Przekazał Wydział Fizyki UW.
Recenzje