Główne dokumenty badania klinicznego - Trial Master File (TMF)

Złożona dokumentacja przygotowywana przed rozpoczęciem badania klinicznego, a także ta prowadzona w trakcie jego trwania, pozwala na prawidłową ocenę prowadzenia danego badania, a także jakości otrzymywanych danych. Wszystkie dokumenty służą potwierdzeniu zgodności działania osób zaangażowanych w badanie tj.: badacza, sponsora oraz osób monitorujących zgodnie z zasadami GCP.

Podstawową dokumentację badania klinicznego dzieli się na 3 główne kategorie(w zależności od czasu w jakim dokumenty są stworzone) na:

dokumentację powstałą przed rozpoczęciem badania klinicznego
dokumentację powstałą w czasie prowadzenia badania klinicznego
dokumentacje opracowaną po zakończeniu lub przerwaniu badania klinicznego [10].

Zgodnie z Rozporządzeniem Ministra Zdrowia z dnia 11 lutego 2011 r. w sprawie wymagań dotyczących postępowania z podstawową dokumentacją badania klinicznego , na podstawie art. 41 ust. 4 ustawy z dnia 20 maja 2010 r. o wyrobach medycznych (Dz. U. Nr 107, poz. 679) podstawowa dokumentacja badania klinicznego obejmuje:

dokumenty dołączane do wniosku o wydanie pozwolenia na prowadzenie badania klinicznego, określone w art. 44 ust. 3 ustawy z dnia 20 maja 2010 r. o wyrobach medycznych, zwanej dalej „ustawą”;
dokumenty dotyczące zmian wprowadzonych w badaniu klinicznym, o których mowa w art. 44 ust. 4 i 5 oraz w art. 45 ustawy;
pozwolenie na prowadzenie badania klinicznego i pozwolenie na wprowadzenie zmian w badaniu klinicznym, o których mowa w art. 46 ust. 1 ustawy;
korespondencję z Prezesem Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych i z innymi właściwymi organami, dotyczącą prowadzonego badania klinicznego;
uzgodnienia dotyczące prowadzenia badania klinicznego pomiędzy głównymi badaczami klinicznymi, koordynatorem badania klinicznego i sponsorem;
dane kontaktowe monitorującego badanie kliniczne i kopie sporządzonych przez niego sprawozdań;
sprawozdanie końcowe z wykonania badania klinicznego.
Dokumentacja, o której mowa w ust. 1, powinna umożliwiać weryfikację sposobu prowadzenia badania klinicznego, a także ocenę jakości uzyskanych danych klinicznych.
Dokumentację, o której mowa w ust. 1, przechowuje się w sposób uporządkowany i uniemożliwiający dostęp do niej osobom nieupoważnionym”. [1], [9].

Protokół badania

Podstawowym dokumentem w badaniu klinicznym jest tzw. protokół badania. To właśnie w nik określone sa podstawy teoretyczne prowadzonego badania klinicznego, cel badania, plan prowadzenia badania, a także ocena skuteczności i bezpieczeństwa. Dodatkowo, w protokole badania umieszcza się analizę statystyczną, oraz związane z nim zagadnienia etyczne. Wszystkie założenia prowadzenia badania klinicznego muszą być zgodne z zasadami Dobrej Praktyki Klinicznej (GCP).

Prawidłowo przygotowany protokół badania powinien zawierać następujące elementy:

informacje ogólne o badaniu
podstawy teoretyczne
cel i plan badania
dobór uczestników do badania, a także zasady ich włączania
leczenie/metody/rodzaje badań prowadzone w trakcie badania
ocenę bezpieczeństwa i skuteczności badania(zagadnienia statystyczne i etyczne)
metody i źródła finansowania badania, ubezpieczenie w przypadku zdarzeń niepożądanych oraz zasady publikacji danych zebranych w trakcie trwania danego badania

ICF- Formularz Świadomej Zgody oraz informacja dla pacjenta

Dokument ten przygotowywany jest przez Badacza badania klinicznego zgodnie z zasadami Dobrej Praktyki Klinicznej. Zazwyczaj jest to jeden dokument, który zawiera zarówno dane identyfikujące Sponsora badania, jak i protokół badania oraz uczestników badania. ICF podpisywany jest i datowany własnoręcznie przez Badacza i uczestnika badania.

Formularz Informacji dla Pacjenta powinien zawierać następujące elementy:

Numer wersji oraz datę sporządzenia dokumentu umieszczone na każdej stronie
Opis charakteru badania i jego cel, a także opis leczenia stosowanego w badaniu i zasadach doboru losowego
Opis procedur medycznych, prawa i obowiązki uczestnika badania, opis ryzyka i korzyści
Opis alternatywnych metod leczenia
Opis powodów, dla których badanie może zostać zawieszone, przerwane lub przedwcześnie zakończone
Informacje dotyczące ubezpieczenia, informacje o poufności danych, informacje kontaktowe do osób w celu uzyskania dodatkowych informacji nt. badania, zgłaszania ewentualnych szkód, itp.

Komisja Bioetyczna „wyraża swoją opinię o projekcie eksperymentu medycznego, w drodze uchwały, przy uwzględnieniu kryteriów etycznych oraz celowości i wykonalności projektu”, a także „wydaje opinie dotyczące badań klinicznych, jeżeli inne ustawy tak stanowią, w zakresie określonym w tych ustawach”. [2].

Dokumenty składane do Centralnej Ewidencji Badań Klinicznych (CEBK) m.in:

Wniosek do Prezesa Urzędu o rozpoczęcie badania klinicznego produktu leczniczego/do Komisji Bioetycznej o wydanie opinii o badaniu klinicznym produktu leczniczego
Broszura Badacza
Karta obserwacji klinicznej – CRF
Potwierdzenie nadania numeru EudraCT

Dokumenty składane do właściwej Komisji Bioetycznej (KB) m.in.:

Wniosek do KB o uzyskanie pozytywnej opinii na prowadzenie badania klinicznego
Protokół badania klinicznego i jego streszczenie
Informację dla pacjenta i formularz Świadomej Zgody
CRF- wzór karty obserwacji klinicznej

CRF (Case Report Form- karta obserwacji klinicznej w formie papierowej lub elektronicznej) służy do zapisywania wymaganych w protokole badania informacji dotyczących uczestnika badania, co następnie raportowane jest (w formie CRF) sponsorowi. Aktualnie na rynku dostępne są już elektroniczne formy CRFów, dzięki czemu możliwe jest uniknięcie wielu błędów i pomyłek, które zdarzają się w trakcie ręcznego wypełniania długich formularzy w formie papierowej [3], [4].

Informacje zawarte w Karcie Obserwacji Klinicznej i przekazywane Sponsorowi powinny być: dokładne, kompletne, aktualne i czytelne, a także zgodne z danymi w dokumentacji źródłowej (np. historie choroby, oryginalne wydruki w wynikami badań dodatkowych itp.)

Formy Karty Obserwacji Klinicznej:

e-CRF - Karta Obserwacji Klinicznej jest komputerową bazą danych dostępną dla badacza na laptopie lub na stronie internetowej
papierowe Karty Obserwacji Klinicznej - drukowane zwykle na samokopiującym papierze. Oryginały stron takiego dokumentu trafiają do sponsora, gdzie dane podlegają dalszemu opracowaniu (Data Management), zaś kopie pozostają w ośrodku [5].

Prawidłowe wypełnienia karty Obserwacji Klinicznej

W trakcie wypełnianie Karty należy pamiętać, że wypełnione powinny być wszystkie pola. Jeśli jakieś dane są nieznane lub nie wykonano jakichś procedur wówczas do Karty należy należy wpisać następujące oznaczenia:

ND (Not Done) - nie wykonano

NK (Not known)/ UNK (unknown) - nieznane

NA (Not Applicable) - nie dotyczy

Ponadto, wszystkie dane muszą być wpisywane czytelnie i należy unikać skrótów. Wszelkie poprawki w karcie powinny być dokonywane w następujący sposób: źle wpisane fragmenty powinny być przekreślone za pomocą pojedynczej linii, następnie podpisane i datowane przez badacza lub inną upoważnioną przez badacza osobę. Należy pamiętać, że CRF nie jest źródłem danych, zaś wszystkie dane wprowadzone do CRF muszą mieć swoje źródło w dokumentacji medycznej uczestnika badania klinicznego.

Zgodnie z Rozporządzeniem Ministra Zdrowia z dn. 11 marca 2005 r., w sprawie szczegółowych wymagań Dobrej Praktyki Klinicznej (Dz. U. z dnia 6 kwietnia 2005 r.) na podstawie art. 37g ustawy z dnia 6 września 2001r.- Prawo farmaceutyczne (Dz. U. z 2004 r. Nr 53, poz. 533, z późn. zm.) Badacz zapewnia:

" prowadzenie dokumentacji badania klinicznego w sposób pozwalający na weryfikację danych zawartych w karcie obserwacji klinicznej (CRF) oraz wsteczną weryfikację zmian danych;
odpowiednie warunki przechowywania podstawowej dokumentacji badania klinicznego, o której mowa w załączniku do rozporządzenia, w tym dokumentów źródłowych, do momentu powiadomienia przez sponsora o ustaniu konieczności przechowywania dokumentacji ”.

Broszura badacza

W dokumencie tym zestawione są dane dotyczące zaróno badań kinicznych jak i nieklinicznych, są to dane istotne z punktu widzenia badania prowadzonego na ludziach. Dokumentowanie danych w Broszurze Badacza ma na celu udostępnienie tych danych badaczowi, a także wszystkim tym, którzy zaangażowani są w prowadzenie badań. Wszystkie informacje przedstawione w broszurze muszą być przedstwione w sposób prosty i zwięzły, a wszystkie dane wprowadzone do broszury powinny być zaakceptowane przez ekspertów z poszczególnych specjalności. W zależności od stopnia zaangażowania badań nad danym produktem i pojawiania się nowych informacji, broszura może być poddana częstszej weryfikacji. Zgodnie z zasadami Dobrej Praktyki Klinicznej (GCP) nowe informacje dotyczące badanego leku powinny być pzrekazane badaczowi, Niezależnej Komisji Etycznej oraz odnośnym władzom jeszcze przed umieszeniem ich w Broszurze Badacza. Sponsor badania ma obowiązek udostępnienie aktualnej wersji Broszury Badacza badaczowi. Badacz z kolei odpowiada za przekazanie tych informacji odpowiedniej Niezależnej Komisji Etycznej [6].

Dokumenty składane do Centralnej Ewidencji Badań Klinicznych:
- protokół badania – obowiązkowo podpisany przez sponsora badania i głównych badaczy
- Informacja dla pacjenta/Formularz Świadomej Zgody
- Broszura Badacza/ Charakterystyka Środka Leczniczego
- polisa ubezpieczeniowa wraz z warunkami ubezpieczenia osób zaangażowanych w badanie kliniczne
- Świadectwo GMP - Dobra Praktyka Wytwarzania
- Wniosek o wydanie licencji importowej dla danego leku
- Karta Obserwacji Klinicznej – CRF oraz Certyfikat TSE
- Lista Głównych Badaczy oraz Ośrodków, które biorą udział w badaniu
- Opinia Komisji Bioetycznej, umowy z badaczem i z ośrodkiem [7].

Zdjęcie: Przykładowy CRF,źródło: http://www.docstoc.com/docs/9070599/CASE-REPORT-FORM
EudraCT- European Drug Regulatory Authorities Clinical Trials

EudraCT to centralna baza badań klinicznych dla państw członkowskich UE. W bazie tej zawarte są następujące informacje:
- informacja o badaczach
- numer przypisany do każdego badania

Przechowywanie dokumentów badania klinicznego

Wszystkie dokumenty powstałe w trakcie realizacji danego badania klinicznego powinny być przechowywana w sposób, który zabezpieczy je przed przypadkowym lub przedwczesnym zniszczeniem. Zgodnie z zasadami Dobrej Praktyki Klinicznej( ICH GCP) podstawowe dokumenty badania powinny być przechowywane w czasie kiedy zgłoszenie o dopuszczenie produktu na rynek jest w toku rozpatrywania. Zgodnie z wprowadzoną nowelizacją rozporządzenia w sprawie szczegółowych wymagań Dobrej Praktyki Klinicznej (Dz.U. Nr 34, poz. 188), podstawowa dokumentacja badania klinicznego ma być przechowywana przez okres co najmniej 5 lat od uzyskania ostatniego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego w którymkolwiek państwie członkowskim UE lub od momentu wstrzymania przez Sponsora wszystkich badań klinicznych z badanym produktem leczniczym (dokument wszedł w życie 23 marca 2010 roku). Co więcej, zasady te dotyczą również państw członkowskich Europejskiego Porozumienia o Wolnym Handlu(EFTA) [8].

Umowy dotyczące prowadzenia badań klinicznych (Zgodnie z Rozporządzeniem Ministra Zdrowia z dnia 11 lutego 2011 r.):

" Sponsor zawiera z badaczem i z ośrodkiem badawczym, w formie pisemnej, umowy dotyczące prowadzenia badania klinicznego.
Umowa dotycząca prowadzenia badania klinicznego, zawarta między sponsorem a badaczem, zobowiązuje strony w szczególności do:

przestrzegania protokołu badania klinicznego;

przestrzegania zasad zbierania i raportowania danych;

umożliwienia dostępu do dokumentów źródłowych przedstawicielom sponsora oraz osobom prowadzącym audyt;

przechowywania przez badacza dokumentacji badania klinicznego do momentu powiadomienia przez sponsora o ustaniu takiej konieczności;

ochrony danych osobowych uczestników badania klinicznego uzyskanych w związku z prowadzeniem tego badania ”. [9].

Autor: Lidia Koperwas

Literatura:

http://www.mz.gov.pl/wwwmz/index?mr=m1&ms=904&ml=pl&mi=904&mx=0&mt=&my=9&ma=016839
http://cmkp.edu.pl/bioetyka.htm
http://www.technology.poznan.pl/sf_crf_que.php
http://www.bk.cm-uj.krakow.pl/przepisy/GCP_rozporzadzenie_polskie.pdf
http://www.ecrf.pl/], [http://www.clinpage.com/article/what_is_an_ecrf/
http://www.mz.gov.pl/wwwfiles/ma_struktura/docs/7rozdzialgcp_20130419.pdf
http://www.plrg.pl/images/stories/GCP_zasady_230807%20_2.pdf
http://pulsmedycyny.pl/2584340,55896,badania-kliniczne-5-lat-dla-dokumentow
Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 11 lutego 2011 r. w sprawie wymagań dotyczących postępowania z podstawową dokumentacją badania klinicznego, art. 41 ust. 4 ustawy z dnia 20 maja 2010 r. o wyrobach medycznych (Dz. U. Nr 107, poz. 679
Załącznik do Rozporządzenia Ministra Zdrowia z dnia 2 maja 2012 r. Podstawowa dokumentacja badania klinicznego. http://www.mz.gov.pl/wwwfiles/ma_struktura/docs/zalrozp_dpk_04052012.pdf