Akceptuję
W ramach naszej witryny stosujemy pliki cookies w celu świadczenia państwu usług na najwyższym poziomie, w tym w sposób dostosowany do indywidualnych potrzeb. Korzystanie z witryny bez zmiany ustawień dotyczących cookies oznacza, że będą one zamieszczone w Państwa urządzeniu końcowym. Możecie Państwo dokonać w każdym czasie zmiany ustawień dotyczących cookies. Więcej szczegółów w naszej Polityce Prywatności

Zamknij X
Strona główna Artykuły

Leki biopodobne – szanse i ograniczenia


STRESZCZENIE

Rynek leków biologicznych jest obecnie jednym z najszybciej rozwijających się segmentów przemysłu farmaceutycznego. Szacuje się, że stanowi on  ponad połowę światowego rynku leków i w 2015 roku ma osiągnąć wartość 167 miliardów dolarów. Wiele z patentów na oryginalne biofarmaceutyki wygasła, bądź wygaśnie w najbliższym czasie, co zachęca przedsiębiorców do produkcji ich tańszych odpowiedników – leków biopodobnych. Ponieważ biofarmaceutyki różnią się od tradycyjnych leków chemicznych wielkością, budową, a także samą naturą procesu produkcji, uzyskanie ich identycznych kopii, jak ma to miejsce w przypadku klasycznych leków generycznych, jest niemożliwe. Przy podejmowaniu decyzji o zastosowaniu leku biopodobnego w farmakoterapii ważna jest wiedza i świadomość ryzyka wystąpienia działań niepożądanych.  W poniższym artykule skupiam się na potencjalnych korzyściach i  trudnościach  związanych z produkcją, wprowadzeniem na rynek oraz stosowaniem  leków biopodobnych. 

WSTĘP

Leki biologiczne, zgodnie z definicją Europejskiej Agencji ds. Oceny Produktów Leczniczych  (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products - EMEA), to biologiczne produkty lecznicze, które w swoim składzie jako substancję aktywną zawierają białka pozyskane metodami biotechnologicznymi. Jeszcze w ubiegłym stuleciu leki wytwarzano głównie metodą syntezy chemicznej, co jednak nie pozwalało na uzyskanie bardziej złożonych substancji takich jak np. hormony. W latach 80., dzięki postępom w biotechnologii, uzyskano i wprowadzono do obrotu pierwszy biofarmaceutyk – ludzką insulinę. Została ona wyprodukowana poza organizmem człowieka dzięki zastosowaniu technologii rekombinowanego DNA. Metoda produkcji każdego biofarmaceutyku składa się z kilku etapów, a jakakolwiek zmiana w jednym z nich może odbić się na właściwościach leku. Początkowo pożądany gen zostaje wycięty z  ludzkiego genomu i włączony do plazmidu (wektora), następnie plazmid jest umieszczany w komórce gospodarza – np. bakterii. Kolejny etap to hodowla komórek gospodarza (tzw. linia komórkowa), podczas której następuje ekspresja genów i powstanie interesującego nas białka. Białko jest oczyszczane, analizowane i formułowane w lek. Dzięki udoskonaleniu metod biotechnologicznych produkcja biofarmaceutyków stale się zwiększa i szacuje się, że obecnie stanowią one ponad połowę światowego rynku leków. Bioleki zrewolucjonizowały leczenie wielu chorób.  Znalazły one zastosowanie w onkologii, hematologii a także przy leczeniu rzadkich schorzeń, tam gdzie zwykłe leki chemiczne okazują się nieskuteczne. Cztery z najbardziej popularnych bioleków to rekombinowana ludzka erytropoetyna stosowana w leczeniu niedokrwistości towarzyszącej przewlekłej chorobie nerek, rekombinowana ludzka insulina, hormon wzrostu oraz czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF). Poza tym dostępne są także inne cytokininy, hormony, przeciwciała monoklonalne czy szczepionki, a także całkiem nowa generacja biofarmaceutyków – cząsteczki przeciwsensowne zaburzające komunikację prowadzącą do wytwarzania przez komórki niepożądanych białek. 

Wiele z patentów na oryginalne biofarmaceutyki wygasło lub wygaśnie w najbliższym czasie, przez co produkcja ich substytutów  wzbudza zainteresowanie firm farmaceutycznych, które dążą do pozyskania części gwałtownie rozwijającego się i atrakcyjnego rynku. W przypadku zwykłych leków chemicznych produkcja ich odpowiedników nie jest trudna. Wystarczy aby generyk miał taką samą budowę chemiczną jak lek referencyjny. Niestety wytworzenie leku biopodobnego mającego zastępować biofarmaceutyk nastręcza szereg trudności. Przede wszystkim  substancją aktywną bioleku jest białko o dużej masie cząsteczkowej i trójwymiarowej strukturze, ponad to zazwyczaj w skład bioleku nie wchodzi jedna substancja aktywna lecz mieszanina jej izoform, a na  właściwości wytworzonych substancji ma wpływ sam proces produkcji. Wszystko to sprawia, że wyprodukowanie identycznej kopii biofarmaceutyku staje się niemożliwe, dlatego leki biopodobne mają być jedynie podobne do oryginału a nie z nim identyczne. 

Regulacje prawne

Lek generyczny jest tańszą wersją oryginalnego farmaceutyku. Aby taki lek został dopuszczony do obrotu producent musi wykazać biologiczną i farmakologiczną równoważność pomiędzy produktem innowacyjnym a jego kopią. Ścieżka prawna prowadząca do zatwierdzenia leków biopodobnych jest o wiele bardziej skomplikowana. Producent musi przede wszystkim wykazać podobieństwo pomiędzy lekiem biopodobnym a konkretnym biofarmaceutykiem. Dostępne metody analityczne służące do badania właściwości fizykochemicznych i biologicznych białek nie są w stanie wykryć wszystkich drobnych różnic w strukturze lub właściwościach powstałego leku, dlatego tak ważne jest przeprowadzanie przedklinicznych i klinicznych badań oraz opracowanie planu monitorowania ewentualnych działań niepożądanych. W 2004r Parlament Europejski opracował ogólną drogę prawną, a EMEA rozwinęła wytyczne dotyczące procedury dopuszczania leków biopodobnych do obrotu wydając w 2005r zbiór wstępnych regulacji. Najważniejsze z nich podkreślają problem złożoności leków biopodobnych i ustalają wymagania dotyczące jakości, skuteczności i bezpieczeństwa jakie muszą one spełniać przed dopuszczeniem do obrotu. Producent starający się o akceptację swoich produktów zobowiązany jest wskazać lek referencyjny, dostarczyć danych z badań przedklinicznych i klinicznych, dowieść biofizycznego podobieństwa między lekami, przeprowadzić badanie skuteczności leku oraz opracować plan monitoringu działań niepożądanych w ramach tzw. czujności farmakologicznej.  Poza ogólnymi zaleceniami dotyczącymi wszystkich leków biopodobnych EMEA wydała również zbiór szczegółowych wytycznych  odzwierciedlających złożoność każdej klasy biofarmaceutyków. Przykładowo nie oczekuje się klinicznych badań nad skutecznością leków biopodobnych insuliny, ponieważ są to stosunkowo proste cząsteczki i w tym przypadku dane farmakodynamiczne oraz farmakokinetyczne będą wystarczające do stwierdzenia podobieństwa. Erytropoetyna jest z kolei o wiele bardziej skomplikowaną cząsteczką niż insulina czy hormon wzrostu. W tym przypadku zalecenia wymagają przynajmniej dwóch  badań klinicznych oraz danych o bezpieczeństwie leku pochodzących z badań przeprowadzonych na minimum 300 osobach z okresu przynajmniej 12 miesięcy. Zalecenia EMEA niestety nie rozwiązują wszystkich problemów związanych z dopuszczaniem leków biopodobnych do obrotu. Potrzebne także są uregulowania na szczeblu krajowym. W tej dziedzinie prym wiedzie Francja, która 2007 roku przyjęła ustawę o lekach biopodobnych regulując najważniejsze związane z nimi kwestie, w tym m.in. zakazując ich substytucji. W pozostałych krajach Europejskich,  w tym także w Polsce brakuje takich ustaleń.

Ocena podobieństwa

Proces produkcji leków biopodobnych jest jednym z kluczowych czynników mających wpływ na ich właściwości. Ponieważ dokładne informacje o metodach produkcji oryginalnych biofarmaceutyków są niedostępne dla przedsiębiorców, gdyż stanowią własność intelektualną konkretnej firmy, identyczne odtworzenie bioleku staje się niemożliwe. Co więcej badania wykazały, że partie leków pochodzących od jednego producenta mogą różnić się właściwościami, a co za tym idzie również skutecznością działania. Już samo zapewnienie ciągłości i porównywalności procesu produkcji nastręcza trudność. W tej sytuacji EMEA zaleca wykonanie szczegółowych badań klinicznych i przedklinicznych mających na celu ustalenie podobieństwa między lekiem biopodobnym a referencyjnym w zakresie jego jakości, skuteczności oraz bezpieczeństwa. Badania przedkliniczne mają za zadanie wyeliminować wszystkie możliwe różnice między produkowanym lekiem a jego odpowiednikiem i często dzięki nim ustalany jest zakres badań klinicznych.  Do podstawowych badań należą te oparte na metodach biochemii analitycznej służące do porównania leków w zakresie ich struktury i właściwości fizykochemicznych. Zastosowanie znalazły tutaj testy badające wygląd, rozpuszczalność, osmolarność, właściwości hydrofobowe oraz czystość mikrobiologiczną substancji aktywnych. Do badań struktury i czystości stosowane są najnowocześniejsze dostępne metody analityczne takie jak badanie rozkładu masowego za pomocą technik sączenia molekularnego, elektroforeza 2D, izoogniskowanie, dichroizm kołowy, mapowanie peptydowe technikami HPLC oraz LC/MS, a także badanie struktury technikami dyfrakcji rentgenowskiej czy magnetycznego rezonansu jądrowego.  Drugą grupę testów stanowią badania aktywności biologicznej. Są one o wiele bardziej złożone i obszerne, a wybór metod zależy od rodzaju badanej substancji i sposobu jej działania w układach komórkowych.  Mają one na celu dostarczyć informacji na temat wpływu leku na organizm, badając fizjologiczne i biochemiczne efekty jakie wywiera, a także wyjaśniać molekularny mechanizm jego działania. EMEA wydała dyrektywę zgodnie, z którą badania takie mają odpowiadać wymogom testów biologicznych  określonych w Farmakopei Europejskiej. Wśród metod używanych do określenia aktywności biologicznej leków biopodobnych znajdują się m.in. testy wiązania radioligandu, a także metody z zakresu współczesnej genomiki i proteomiki takie jak PCR czy mikromacierze.  Niestety nawet najbardziej zaawansowane badania in vitro nie są w stanie przewidzieć biologicznej aktywności leku in vivo, gdyż na to ostatnie mogą mieć wpływ zanieczyszczenia i agregaty białkowe będące skutkiem niedostatecznej kontroli procesu produkcji, a przede wszystkim formułowania leku, jego opakowania czy warunków przechowywania takich jak ciągłość łańcucha chłodniczego. Ostatecznie jedynie kontrolowane badania kliniczne pozostają najbardziej niezawodnym sposobem wykazania podobieństw po między lekiem referencyjnym a biopodobnym. Należy pamiętać, że aktualnie stosowane metody analityczne nie są niezawodne i po mimo zaawansowanej techniki mają swoje ograniczenia. Ważne jest aby mieć  świadomość tych ograiczeń i ostrożnie wyciągać wnioski na temat bezpieczeństwa testowanych leków. 

Immunogenność i czujność farmakologiczna

Najważniejszą kwestią związaną z bezpieczeństwem stosowania leków biopodobnych jest ich immunogenność. Biofarmaceutyki to leki zawierające w swoim składzie substancję aktywną – białko- wyprodukowane przez organizmy żywe. Każde białko posiada potencjał do wywoływania odpowiedzi immunologicznej. Na podstawie analizy struktury i właściwości substancji aktywnej nie można przewidzieć jej immunogeniczności, jednak należy wziąć pod uwagę czynniki, które mogą ją zwiększyć. Do takich należą przede wszystkim zanieczyszczenia produktu lub jego modyfikacje strukturalne będące efektem procesu produkcji lub warunków przechowywania. Także sposób podania leku ma wpływ na jego potencjał do wywoływania odpowiedzi immunologicznej. Leki biopodobne oraz biofarmaceutyki są podawane zwykle dożylnie lub podskórnie, gdyż w formie doustnej mogłyby zostać strawione w przewodzie pokarmowym. Ponieważ trafiają bezpośrednio do układu krwionośnego ogromne ważne jest, aby spełniały rygorystyczne standardy jakości. Na immunogenność mogą mieć także wpływ czynniki związane z pacjentem – zaawansowanie choroby, podłoże genetyczne oraz ogólna kondycja układu odpornościowego. Niestety zanotowano już przypadki gdy biolek po wejściu do obrotu wywoływał odpowiedz immunologiczną. Najbardziej znanym przykładem jest epoetyna alfa występująca na rynku pod nazwą Eprex. Epoetyna podawana jest osobą cierpiącym na wtórną niedokrwistość z powodu przewlekłej choroby nerek, gdyż ich organizmy nie są w stanie same wytworzyć odpowiedniej ilości erytropoetyny. Podanie leku spowodowało u chorych powstanie  przeciwciał neutralizujących działanie zarówno przyjmowanej jak i endogennej erytropoetyny powodując tym samym aplazję szpiku kostnego, ciężką niedokrwistość i całkowitą odporność na erytropoetynę. Mimo że do dziś przyczyna tej immunologicznej reakcji pozostaje nieznana, jedna z hipotez mówi o zanieczyszczeniach spowodowanych niewielką zmianą składu substancji stabilizujących roztwór epoetyny alfa. W odpowiedzi producent zaczął powlekać tłoczki ampułkostrzykawek warstwą ochronną aby substancje w nich zawarte nie wchodziły w reakcje chemiczne z lekiem i odstąpił od podawania leku podskórnie (co jest z założenia bardziej immunogenne). Obecnie problem występowania tego schorzenia można ponownie uznać za nieistotny. Przykład Eprexu ilustruje jak trudne jest przewidzenie wszystkich możliwych działań niepożądanych wywołanych stosowaniem leków biologicznych, dlatego szczególną uwagę zwraca się na dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzące jeszcze z okresu przedrejestracyjnego. Jednakże aby zapewnić bezpieczeństwo farmakoterapii dane takie mogą okazać się niewystarczające. W momencie dopuszczania leku do obrotu ilość danych na temat wystąpienia działań niepożądanych jest znacznie ograniczona, dlatego EMEA zaleca przygotowanie planu gromadzenia danych porejestracyjnych. Niestety nadal brakuje szczegółowych wytycznych co do realizacji takiego planu. Wszystkie działania mające na celu zgromadzenie jak największej ilości informacji o leku już po jego wejściu na rynek zostały nazwane  „czujnością farmakologiczną” i wymagają ścisłej współpracy producentów, lekarzy i pacjentów jak również urzędów rejestrujących i przemysłu farmakologicznego.  Kluczową rolę w powodzeniu tego przedsięwzięcia odgrywa system nazw międzynarodowych leków (International Nonproprietary Names, INN).

Substytucja i nazewnictwo

Leki posiadają nazwę handlową i międzynarodową. W przypadku zwykłych leków chemicznych i ich generyków zamiana pomiędzy lekami o różnych nazwach handlowych a tej samej międzynarodowej nie pociąga za sobą żadnych konsekwencji. Wyjątek stanowią tu tylko leki o tzw. wąskim oknie terapeutycznym, które na ulotce mają wyraźnie zastrzeżenie zabraniające ich substytucji. W przypadku leków biopodobnych sytuacja jest nieco bardziej skomplikowana, gdyż nie są one identyczne z lekiem, który naśladują, a co za tym idzie, mogą pojawiać się różnice w skuteczność terapii, w zależności od zastosowanego leku. Obecnie jedynie Francja wydała w tej sprawie ustawę zakazującą automatycznej substytucji leków biopodobnych. W pozostałych krajach, w tym także w Polsce, zamiana leków mających te same nazwy międzynarodowe jest możliwa i odbywa się na poziomie aptek na dwa sposoby. W pierwszym przypadku lekarz przepisuje lek po nazwie międzynarodowej a farmaceuta decyduje, który konkretnie lek wyda. W drugim przypadku lekarz przepisuje preparat po nazwie handlowej, a farmaceuta wydaje odpowiednik o tej samej nazwie międzynarodowej. Dopóki nie wejdą w życie konkretne rozwiązania prawne dotyczące leków biopodobnych, pacjentom pozostaje jedynie zaufać wiedzy i doświadczeniu lekarzy i farmaceutów. W tej sytuacji niemożliwe jest również śledzenie działań niepożądanych w ramach programu „czujności farmakologicznej” gdyż dane o ewentualnych ich wystąpieniu nie będzie można powiązać z konkretnym lekiem biopodobnym. 

Podsumowanie 

Leki biopodobne analogicznie do klasycznych generyków mają wejść na rynek w celu obniżenia kosztów opieki medycznej. Szereg trudności i ograniczeń związanych z procesem produkcji i regulacjami prawnymi powoduje, że wprowadzenie tych produktów na rynek pociąga za sobą ogromne koszty. Bariery wejścia są w tej sytuacji tak wysokie, że stanowią wyzwanie nie tylko dla małych firm farmaceutycznych, ale także dla dużych przedsiębiorstw o ugruntowanej pozycji na rynku. Ponad to potencjalny zakaz automatycznej substytucji leków biopodobnych i produktów innowacyjnych znacząco zwolni tempo w jakim nowe produktu będą pozyskiwać udziały na rynku leków biologicznych. W związku z powyższym spodziewane obniżki cen leków  oscylują w granicach od 10 do 30%. W obliczu małych korzyści finansowych i braku przewagi leku biopodobnego nad oryginalnym biofarmaceutykiem  należy dokładnie przemyśleć decyzje o przestawieniu pacjenta z jednego produktu na inny,  podobny, lecz nie identyczny. Konieczne wydaję się być przeszkolenie lekarzy i farmaceutów w zakresie leków biopodobnych, zwracając szczególną uwagę na różnice występujące po między nimi a lekami które naśladują. Wszyscy powinni być świadomi ryzyka jakie niesie ze sobą nieprzewidziana reakcja odpornościowa, która może być skutkiem zmiany farmaceutyku i zbilansować je z potencjalnymi korzyściami. Podejrzewa się, że leki biopodobne staną się bardziej popularne w krajach rozwijających się, gdzie cena odgrywa istotną rolę w rodzaju stosowanej terapii, podczas gdy w krajach rozwiniętych na podjęcie decyzji o stosowaniu nowych produktów wypływać będą czynniki związane z bezpieczeństwem i oddanie marce. 

Opracowała: Aleksandra Mazur

Literatura:
1. Dubin A. Biotechnologia dziś i jutro. Laboratorium 7-8/2011.
2. Locatelli F., Roger S., Comparative testing and pharmacovigilance of biosimilars. Nephrol Dial Transplant 2006:5 13-16.
3. Mellstedt H., Niederwieser D., Ludwig H. The challenge of biosimilars. Annals of oncology 2008, 19:411-419.
4. Nowicki M., Zimmer-Nowicka J. Biofarmaceutyki oryginalne i leki biopodobne – co należy o nich wiedzieć, aby zapewnić bezpieczeństwo leczenia? Onkologia w Praktyce Klinicznej, Tom 3, nr 3, 120-127.
5. Rodger S.D., Mikhail A. Biosimilars: Opportunity or cause for concern? J Pharm Pharmaceut Sci 2007, 405-407. 
6. Sekhon B., Saluja V. Biosimilars: an overvier. Biosimilars 2011:1 11-11.
7. Smagur J., Królicki R. Leki biopodobne. Badania przedkliniczne In vitro. Laboratorium 7-8/2011.



Drukuj PDF
wstecz Podziel się ze znajomymi

Recenzje



Informacje dnia: Ograniczenie soli w diecie może być groźne Nie mam jeszcze wniosków na temat pochodzenia Covid-19 Najdokładniejsze systemy satelitarnego transferu czasu Ponad połowa chorych z SARS-CoV2 cierpi na długi covid Zintegrować informacje o logistyce Wystawa "Nie to niebo" Ograniczenie soli w diecie może być groźne Nie mam jeszcze wniosków na temat pochodzenia Covid-19 Najdokładniejsze systemy satelitarnego transferu czasu Ponad połowa chorych z SARS-CoV2 cierpi na długi covid Zintegrować informacje o logistyce Wystawa "Nie to niebo" Ograniczenie soli w diecie może być groźne Nie mam jeszcze wniosków na temat pochodzenia Covid-19 Najdokładniejsze systemy satelitarnego transferu czasu Ponad połowa chorych z SARS-CoV2 cierpi na długi covid Zintegrować informacje o logistyce Wystawa "Nie to niebo"

Partnerzy

GoldenLine Fundacja Kobiety Nauki Job24 Obywatele Nauki NeuroSkoki Portal MaterialyInzynierskie.pl Uni Gdansk MULTITRAIN I MULTITRAIN II Nauki przyrodnicze KOŁO INZYNIERÓW PB ICHF PAN FUNDACJA JWP NEURONAUKA Mlodym Okiem Polski Instytut Rozwoju Biznesu Analityka Nauka w Polsce CITTRU - Centrum Innowacji, Transferu Technologii i Rozwoju Uniwersytetu Akademia PAN Chemia i Biznes Farmacom Świat Chemii Forum Akademickie Biotechnologia     Bioszkolenia Geodezja Instytut Lotnictwa EuroLab

Szanowny Czytelniku!

 
25 maja 2018 roku zacznie obowiązywać Rozporządzenie Parlamentu Europejskiego i Rady (UE) 2016/679 z dnia 27 kwietnia 2016 r (RODO). Potrzebujemy Twojej zgody na przetwarzanie Twoich danych osobowych przechowywanych w plikach cookies. Poniżej znajdziesz pełny zakres informacji na ten temat.
 
Zgadzam się na przechowywanie na urządzeniu, z którego korzystam tzw. plików cookies oraz na przetwarzanie moich danych osobowych pozostawianych w czasie korzystania przeze mnie ze strony internetowej Laboratoria.net w celach marketingowych, w tym na profilowanie i w celach analitycznych.

Kto będzie administratorem Twoich danych?

Administratorami Twoich danych będziemy my: Portal Laboratoria.net z siedzibą w Krakowie (Grupa INTS ul. Czerwone Maki 55/25 30-392 Kraków).

O jakich danych mówimy?

Chodzi o dane osobowe, które są zbierane w ramach korzystania przez Ciebie z naszych usług w tym zapisywanych w plikach cookies.

Dlaczego chcemy przetwarzać Twoje dane?

Przetwarzamy te dane w celach opisanych w polityce prywatności, między innymi aby:

Komu możemy przekazać dane?

Zgodnie z obowiązującym prawem Twoje dane możemy przekazywać podmiotom przetwarzającym je na nasze zlecenie, np. agencjom marketingowym, podwykonawcom naszych usług oraz podmiotom uprawnionym do uzyskania danych na podstawie obowiązującego prawa np. sądom lub organom ścigania – oczywiście tylko gdy wystąpią z żądaniem w oparciu o stosowną podstawę prawną.

Jakie masz prawa w stosunku do Twoich danych?

Masz między innymi prawo do żądania dostępu do danych, sprostowania, usunięcia lub ograniczenia ich przetwarzania. Możesz także wycofać zgodę na przetwarzanie danych osobowych, zgłosić sprzeciw oraz skorzystać z innych praw.

Jakie są podstawy prawne przetwarzania Twoich danych?

Każde przetwarzanie Twoich danych musi być oparte na właściwej, zgodnej z obowiązującymi przepisami, podstawie prawnej. Podstawą prawną przetwarzania Twoich danych w celu świadczenia usług, w tym dopasowywania ich do Twoich zainteresowań, analizowania ich i udoskonalania oraz zapewniania ich bezpieczeństwa jest niezbędność do wykonania umów o ich świadczenie (tymi umowami są zazwyczaj regulaminy lub podobne dokumenty dostępne w usługach, z których korzystasz). Taką podstawą prawną dla pomiarów statystycznych i marketingu własnego administratorów jest tzw. uzasadniony interes administratora. Przetwarzanie Twoich danych w celach marketingowych podmiotów trzecich będzie odbywać się na podstawie Twojej dobrowolnej zgody.

Dlatego też proszę zaznacz przycisk "zgadzam się" jeżeli zgadzasz się na przetwarzanie Twoich danych osobowych zbieranych w ramach korzystania przez ze mnie z portalu *Laboratoria.net, udostępnianych zarówno w wersji "desktop", jak i "mobile", w tym także zbieranych w tzw. plikach cookies. Wyrażenie zgody jest dobrowolne i możesz ją w dowolnym momencie wycofać.
 
Więcej w naszej POLITYCE PRYWATNOŚCI
 

Newsletter

Zawsze aktualne informacje