Molekularne podstawy rozwoju stwardnienia rozsianego
Około 2,5 miliona ludzi na świecie choruje na stwardnienie rozsiane (SM), przewlekłą chorobę zapalną ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Naukowcy z UE zbadali kluczowy czynnik molekularny odpowiedzialny za rozwój i możliwe leczenie choroby.Limfocyty T regulatorowe typu I (Tr1) to limfocyty T odgrywające niewątpliwie kluczową rolę w SM. Zaburzona produkcja komórek Tr1 jest cechą charakterystyczną choroby. Po wywołaniu produkcji w mysim modelu SM stwierdzono, że zapobiega to zapaleniu OUN. Inną ważną cząsteczką jest interleukina-27 (IL-27) – kluczowy induktor Tr1, który pośredniczy w jego działaniach immunosupresyjnych.
W projekcie TR1 CELLS przedstawiono szczegółową analizę indukcji Tr1 za pośrednictwem IL-27 w celu zidentyfikowania celów, które można wykorzystać do zahamowania reakcji autoimmunologicznych OUN. Poprzez analizę mikromacierzy komórek potraktowanych TR1 naukowcy zidentyfikowali dwa czynniki transkrypcyjne, IRF1 i BATF, które są wymagane do różnicowania Tr1.
Badania z wykorzystaniem mysiego modelu ludzkiej choroby SM wykazały, że IRF1 i BATF biorą udział w rozwoju reakcji autoimmunologicznych. Myszy z niedoborem IRF1 nie regenerowały się po osiągnięciu szczytowego stadium choroby, a ich stan się pogorszył. Komórki wyizolowane od myszy pozbawionych IRF1 wytwarzały mniejsze ilości IL-10. W przypadku chorych myszy typu dzikiego potraktowanych IL-27, zarówno u myszy pozbawionych IRF1, jak i pozbawionych BATF zaobserwowano brak zahamowania SM. Ponadto u sześciotygodniowych myszy pozbawionych IRF zaobserwowano spontaniczny rozwój mysiej postaci stwardnienia rozsianego, w przeciwieństwie do myszy typu dzikiego z tego samego miotu, które pozostały zdrowe.
Wyniki pokazują również, że IRF1 i BATF wiążą się z regionami regulacyjnymi w locus IL-10 – wiązanie IRF1 zależy od obecności BATF i vice versa.
Ogólnie rzecz biorąc, dowody wskazują, że IRF1 i BATF są pionierskimi czynnikami odpowiedzialnymi za różnicowanie komórek Tr1. IRF1 to czynnik pionierski o mniejszej skali działania/skoncentrowany, a czynnik BATF działa na większą skalę.
Integracja danych umożliwiła opracowanie modelu regulacji transkrypcji zarówno dla komórek Tr1 pozbawionych IRF1, jak i pozbawionych BATF. To sugeruje znaczną zmianę stanu transkrypcji komórek Tr1 pozbawionych BATF, w której pośredniczyło kilka warstw interakcji regulatorowych o zmienionej transkrypcji.
W ramach projektu TR1 CELLS wyjaśniono molekularną współzależność między BATF a IRF1 – proces konieczny do produkcji limfocytów Tr1. Nieprawidłowe funkcjonowanie komórek Tr1 występuje u pacjentów chorujących na SM, dlatego też wyniki projektu będą stanowiły bazę wiedzy do opracowania terapii celowanej.
W projekcie TR1 CELLS przedstawiono szczegółową analizę indukcji Tr1 za pośrednictwem IL-27 w celu zidentyfikowania celów, które można wykorzystać do zahamowania reakcji autoimmunologicznych OUN. Poprzez analizę mikromacierzy komórek potraktowanych TR1 naukowcy zidentyfikowali dwa czynniki transkrypcyjne, IRF1 i BATF, które są wymagane do różnicowania Tr1.
Badania z wykorzystaniem mysiego modelu ludzkiej choroby SM wykazały, że IRF1 i BATF biorą udział w rozwoju reakcji autoimmunologicznych. Myszy z niedoborem IRF1 nie regenerowały się po osiągnięciu szczytowego stadium choroby, a ich stan się pogorszył. Komórki wyizolowane od myszy pozbawionych IRF1 wytwarzały mniejsze ilości IL-10. W przypadku chorych myszy typu dzikiego potraktowanych IL-27, zarówno u myszy pozbawionych IRF1, jak i pozbawionych BATF zaobserwowano brak zahamowania SM. Ponadto u sześciotygodniowych myszy pozbawionych IRF zaobserwowano spontaniczny rozwój mysiej postaci stwardnienia rozsianego, w przeciwieństwie do myszy typu dzikiego z tego samego miotu, które pozostały zdrowe.
Wyniki pokazują również, że IRF1 i BATF wiążą się z regionami regulacyjnymi w locus IL-10 – wiązanie IRF1 zależy od obecności BATF i vice versa.
Ogólnie rzecz biorąc, dowody wskazują, że IRF1 i BATF są pionierskimi czynnikami odpowiedzialnymi za różnicowanie komórek Tr1. IRF1 to czynnik pionierski o mniejszej skali działania/skoncentrowany, a czynnik BATF działa na większą skalę.
Integracja danych umożliwiła opracowanie modelu regulacji transkrypcji zarówno dla komórek Tr1 pozbawionych IRF1, jak i pozbawionych BATF. To sugeruje znaczną zmianę stanu transkrypcji komórek Tr1 pozbawionych BATF, w której pośredniczyło kilka warstw interakcji regulatorowych o zmienionej transkrypcji.
W ramach projektu TR1 CELLS wyjaśniono molekularną współzależność między BATF a IRF1 – proces konieczny do produkcji limfocytów Tr1. Nieprawidłowe funkcjonowanie komórek Tr1 występuje u pacjentów chorujących na SM, dlatego też wyniki projektu będą stanowiły bazę wiedzy do opracowania terapii celowanej.
Źródło: www.cordis.europa.eu
wstecz Podziel się ze znajomymi
03-03-2023
Najdokładniejsze systemy satelitarnego transferu czasu
Nie zawsze zegar atomowy działa lepiej niż kwarcowy.
03-03-2023
Ponad połowa chorych z SARS-CoV2 cierpi na długi covid
Przez długi czas może mieć takie objawy jak zmęczenie.
03-03-2023
Uniwersytet Warszawski będzie kształcić kadry dla energetyki jądrowej
Przekazał Wydział Fizyki UW.
Recenzje