Dysregulacja Hat

Gwarancją prawidłowego funkcjonowania organizmu jest zachowanie równowagi pomiędzy poziomem acetylotransferaz histonowych i deacetylaz histonowych. Coraz więcej dowodów wskazuje, że HAT i HDAC zaangażowane są w regulację tempa proliferacji komórek, ich apoptozy oraz kontrolowania wewnątrzkomórkowych szlaków sygnalizacyjnych (HOU I IN.,2017). Zaburzenia epigenomu mogą przyczynić się do rozwoju wielu stanów patologicznych, w szczególności chorób nowotworowych (WAPENAAR I DEKKER, 2016).Wykazano, że podwyższony poziom acetylotransferaz histonowych może wzmagać postęp choroby nowotworowej. Nad- mierna acetylacja białek histonowych powoduje zmianę konformacji chromatyny w jej aktywną formę euchromatynę, prowadząc do zwiększonej transkrypcji genów. Jeżeli w organizmie doszło równocześnie do mutacji protoonkogenu, przekształcającej go w onkogen, wzmożona ekspresja nieprawidłowych genów stymuluje rozwój choroby nowotworowej (HOU I IN., 2017). Nadekspresję  acetylotransferaz histonów odnotowano w przypadku białaczek, nowotworu jelita grubego, sutka oraz prostaty (SAWICKI I IN., 2015).

Leki epigenetyczne

Modyfikacje epigenetyczne katalizowane są przez grupę specyficznych enzymów epigenetycznych (epi-enzymów, np. HAT, HDAC), których nadmierna aktywność może prowadzić do rozwoju chorób nowotworowych. Obecnie coraz więcej badań z zakresu onkologii skupia się na zahamowaniu nadmiernej aktywności enzymów epigenetycznych, co w konsekwencji może przyczynić się do przywrócenia prawidłowego wzoru epigenomu, czyniąc epienzymy atrakcyjnym celem terapeutycznym (FALAHI I IN., 2015). Lekiem epigenetycznym określana jest każda substancja posiadająca zdolność do wzbudzenia lub zahamowania aktywności enzymów kształtujących epigenom (GAJER I IN.,2015). Leki epigenetyczne obejmują przede wszystkim inhibitory: metylotransferazy DNA (DNMTi, ang. DNA methyltransferase inhibitor), deacetylazy histonowej (HDACi) oraz acetylotransferazy his- tonowej (HATi, ang. histone acetyltransferases inhibitor) (FALAHI I IN., 2015). Obecnie zahamowanie nieprawidłowych modyfikacji bio chemicznych w genomie wykorzystywanie jest w leczeniu chorób neurologicznych, schorzeniach układu krążenia oraz w niektórych typach nowotworów (HEERBOTH I IN., 2014).

Inhibitory hat

Inhibitory HAT tworzą heterogenną grupę, w której wyróżnia się: inhibitory bisubstratowe, związki syntetyczne oraz substancje pochodzenia naturalnego (RAGAZZONI I IN., 2013). Inhibitory bisubstratowe należą do związków wysoce selektywnych. Swoją budową przypominają substraty acetylotransferaz histonowych (posiadają acylo-CoA i peptyd przypominający substrat lizyny). Niestety ich wykorzystanie w terapii przeciwnowotworowej jest niemożliwe ze względu na peptydowy charakter substancji, co warunkuje ich małą stabilność i ograniczone przechodzenie przez błonę komórkową (GAJER I IN., 2015; RAG- AZZONI I IN., 2013). W przyszłości istotną rolę w leczeniu chorób onkologicznych mogą odegrać inhibitory syntetyczne. Obecnie ich poszukiwanie jest pracochłonne i opiera się na wyszukiwaniu i tworzeniu baz małych molekuł, wykazujących właściwości hamujące aktywność HAT i tworzeniu ich pochodnych (BROWN I IN., 2016). Alternatywną grupę inhibitorów acetylotransferaz histonów stanowią substancje pozyskiwane z produktów naturalnych, m.in.: garcinol, kurkumina oraz kwas anakardowy.