Wykorzystanie garcinolu w terapii chorób nowotworowych

W niniejszej pracy skupiono się na omówieniu garcinolu, jako leku wykorzystywanego w terapii chorób nowotworowych. Garcinol ekstrahowany jest z suszonej skórki owocu Garcinia indica. Substancja ta zaliczana jest do grupy poliizoprenylowanych benzofenonów (COLLINS I IN., 2013). W chińskiej medycynie ludowej garcinol wykorzystywany był od wieków do leczenia reumatyzmu, obrzęków i chorób wrzodowych (LI I IN., 2015). Ostatnio związek ten wzbudził ogromne zainteresowanie, ponieważ udowodniono jego właściwości przeciwnowotworowe (LI I IN., 2013). Pomimo wzrostu zaintereso wania antynowotworową aktywnością garcinolu, niewiele wiadomo o jego molekularnym mechanizmie działania. Substancja ta odpowiedzialna jest za hamowanie aktywność HAT, przede wszystkim CBP/p300. OIKE I IN. zaobserwowali, że garcinol w sposób zależny od dawki hamuje tempo proliferacji komórek HeLa. Dodatkowo zespół zaobserwował, że zastosowana substancja uwrażliwiła komórki nowotworowe na radioterapię, blokując naprawę pęknięć dwuniciowych DNA (DBS, ang. dou- ble-strand breaks), powstałych podczas napromieniowania komórek. Interesujący jest fakt, iż garcinol w stosowanej bezpiecznej dawce nie oddziaływał na prawidłowe komórki, sugerując, że w przyszłości związek ten będzie mógł być wykorzystywany jako przydatny środek po- dawany podczas radioterapii pacjentów onkologicznych (OIKE I IN., 2012). Antyproliferacyjny charakter garcionolu został wykazany również w przypadku raka jelita grubego. Linię komórkową raka jelita grubego (HT-29) stymulowano garcinolem, a otrzymane wyniki jednoznacznie wskazują, że testowana substancja zmniejsza tempo namnażania komórek nowotworowych. Dodatkowo analiza ekspresji genów wykazała, że badany HATi zmniejsza ekspresję: MMP-2, MMP-9, HIF-1α oraz VEGF. Otrzymane wyniki dowodzą, że garcinol zmniejsza potencjał komórek nowotworowych raka jelita grubego do dawania przerzutów odległych poprzez hamowanie tempa ich proliferacji, migracji oraz ograniczeniem zdolności do angiogenezy (RANJBARNE- JAD I IN., 2017). Liczne badania wskazują, że garcinol posiada właściwości proapoptyczne. Wykazano, że substancja ta w istotny sposób wpływa na żywotność komórek raka trzustki. Związek skutecznie hamował wzrost komórek nowotworowych poprzez indukcję ich apoptozy. Komórki traktowane garcinolem zatrzymały się w fazie G0/G1 cyklu komórkowego. Zespół odnotował również aktywację kaspaz 3 i 9 biorących udział w apoptozie (PARASRAM- KA I GUPTA, 2011). Natomiast WANG I IN. (2015) dowiedli, że garcinol wzmagał apoptozę i hamował autofagię w komórkach raka prostaty. Stymulacja ustalonej linii komórkowej PC-3 spowodowała wzrost stosunku Bax/Bcl-2, świadcząc o apoptozie komórek. Uzyskane wyniki zostały potwierdzone w warunkach in vivo. Guzy myszy, które odpowiedziały na leczenie garcionolem były o około 80% mniejsze niż guzy myszy grupy kontrolnej. Bardzo często w komórkach nowotworowych dochodzi do dysregulacji ścieżki sygnalizacyjnej NF-κB, co stymuluje ich migrację i angiogenezę oraz zwiększa oporność na stosowane leczenie. Istnieją dowody, że podawanie garcinolu pacjentom z chorobą nowotworową może polepszyć wyniki leczenia podczas standardowej chemioterapii. W przypadku nowotworów głowy i szyi (HNSCC) lekiem z wyboru jest cisplatyna. Połączenie cisplatyny z garcinolem wzmaga antyproliferacyjny charakter cisplatyny (LI I IN., 2015). Ponadto garcinol obniża aktywność ścieżki sygnalizacyjnej AKT/mTOR/S6K1 w komórkach HNSCC, indukując apoptozę komórek nowotworowych i zmniejszając ich oporność na leki przeciwnowotworowe (LI I IN., 2013). W przypadku leczenia przerzutowego nowotworu sutka lekiem z wyboru jest taksol. Jednak stosowanie wysokich dawek leku może powodować wystąpienie oporności na zastosowaną terapię oraz powodować skutki uboczne. Z tego względu poszukuje się substancji, która pomogłaby uwrażliwić komórki nowotworowe na stosowany chemioterapeutyk. TU I IN. (2017) wykazali, że połączenie nis- kich dawek taksolu i garcinolu wykazuje synergistyczne efekty przeciwnowotworowe. W badaniu przeprowadzonym na myszach zespół udowodnił, że komórki nowotworowe u myszy leczonych taksolem i garcinolem zatrzymały się w fazie G2/M cyklu komórkowego. Dodatkowo u myszy zaobserwowano zwiększoną apoptozę komórek rakowych i zmniejszoną angiogenezę w porównaniu do osobników grupy kontrolnej (TU I IN., 2017).